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科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)胞死亡方式--鐵死亡
隨著對(duì)細(xì)胞死亡研究的不斷深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)胞死亡方式--鐵死亡。由于鐵死亡的激活可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡，因此這種受調(diào)控的細(xì)胞死亡方式使得治療癌癥成為可能。
曾以兩篇高分文章為例，帶著大家領(lǐng)略了一下鐵死亡的研究思路：
第一篇是關(guān)于p53能夠通過SLC7A11調(diào)節(jié)胱氨酸代謝，調(diào)控ROS應(yīng)答并通過鐵死亡抑制腫瘤生長(zhǎng)；第二篇?jiǎng)t是關(guān)于能量脅迫可以激活A(yù)MPK激活，從而抑制ACC并降低花生四烯酸的合成，最終抑制鐵死亡。
鑒于鐵死亡熱度如同這火熱夏季一般持續(xù)不減，小優(yōu)也是在持續(xù)關(guān)注，在查閱文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)一篇53分的高分文章，忍不住要拿出來與大家分享一番。內(nèi)容較多，干貨滿滿，必要時(shí)請(qǐng)收藏保存。
文如其名，屬實(shí)可以讓我們“大開眼界”！文章主要介紹了鐵死亡的關(guān)鍵分子機(jī)制，描述了鐵死亡與腫瘤相關(guān)信號(hào)通路之間的串?dāng)_，并討論了鐵死亡在全身治療、放射治療和免疫治療中的潛在應(yīng)用。
那么為了方便大家快速閱讀文章，小編也整理出了文章的核心觀點(diǎn)：
1.鐵死亡是一種調(diào)控細(xì)胞死亡的形式，主要依賴于鐵介導(dǎo)的氧化損傷和隨后的細(xì)胞膜損傷。
2.鐵死亡可通過兩種主要途徑引起:外源性/轉(zhuǎn)運(yùn)體依賴途徑，以及內(nèi)源性/酶調(diào)節(jié)途徑。
3.鐵積累的增加，自由基的生產(chǎn)，脂肪酸供應(yīng)和脂質(zhì)過氧化的專用酶是誘導(dǎo)鐵死亡的關(guān)鍵。
4.多個(gè)氧化和抗氧化系統(tǒng)，與自噬和膜修復(fù)機(jī)制共同作用，形成了鐵死亡中脂質(zhì)過氧化的過程。
5.在形成腫瘤的過程中中，鐵死亡在腫瘤促進(jìn)和抑制中具有雙重作用，這取決于損傷相關(guān)分子模式的釋放和腫瘤微環(huán)境中鐵死亡損傷引發(fā)的免疫反應(yīng)的激活。
6.鐵死亡影響化療、放療和免疫治療的療效，因此聯(lián)合靶向鐵死亡信號(hào)的藥物可以改善鐵死亡這些治療的結(jié)果。
好嘞，相信大家瀏覽完上述內(nèi)容，已經(jīng)對(duì)文章大意有所了解，接下來讓我們細(xì)細(xì)研磨這篇文章的精華，感受高分文章的魅力所在吧！
首先，我們需要了解什么是鐵死亡？
鐵死亡是鐵依賴性的、非細(xì)胞凋亡性的細(xì)胞死亡形式。它主要是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)活性氧（ROS）生成與降解的平衡失調(diào)所致，當(dāng)細(xì)胞抗氧化能力降低，脂質(zhì)活性氧堆積，就能引起細(xì)胞氧化性死亡，即鐵死亡。
鐵死亡可以通過外部或內(nèi)在的途徑被引發(fā)。外部途徑是通過抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)體如胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(也稱為XC-系統(tǒng))或通過激活血清轉(zhuǎn)鐵蛋白和乳轉(zhuǎn)鐵蛋白來啟動(dòng)的。內(nèi)部途徑通過細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶(如谷胱甘肽過氧化物酶GPX4)的阻斷而被激活。
圖1 鐵死亡的分子機(jī)制
以抑制鐵死亡通路為例。胱氨酸（Cys2）經(jīng)XC-系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞，然后被氧化成半胱氨酸（Cys），Cys用于谷氨酸-半胱氨酸連接酶(GCL)和谷胱甘肽合成酶(GSS)催化合成谷胱甘肽(GSH)的反應(yīng)。GPX4利用GSH作為還原輔助因子，能夠?qū)⒅瑲溥^氧化物還原為脂醇。GSH-GPX4抗氧化系統(tǒng)在保護(hù)細(xì)胞免于鐵死亡中起著重要作用。AIFM2-CoQ10、ESCRT-III膜修復(fù)和GCH1-BH4體系也能抑制鐵死亡。
一、鐵死亡的氧化損傷
鐵積累和脂質(zhì)過氧化是在鐵死亡過程中引發(fā)膜氧化損傷的兩個(gè)關(guān)鍵信號(hào)。鐵死亡的核心分子機(jī)制涉及調(diào)節(jié)氧化損傷和抗氧化防御之間的平衡。
在動(dòng)物模型中，由于多個(gè)水平的干預(yù)(如增加鐵吸收、減少鐵儲(chǔ)存和限制鐵外流)導(dǎo)致鐵增加，通過完整信號(hào)通路促進(jìn)了鐵死亡。
圖2：鐵死亡中的鐵代謝
載鐵的血清轉(zhuǎn)鐵蛋白-轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFRC)復(fù)合物通過核內(nèi)體內(nèi)化，通過自然抗性相關(guān)巨噬細(xì)胞蛋白(SLC11A2)釋放鐵(Fe2+)到細(xì)胞質(zhì)中。乳轉(zhuǎn)鐵蛋白和血紅素通過細(xì)胞膜中不同的攝取途徑提供額外的鐵來源。Fe2+主要通過細(xì)胞膜上的溶質(zhì)載體家族(SLC40A1)輸出，但也可以通過外泌體作為鐵蛋白輸出。鐵死亡在翻譯水平上受鐵調(diào)節(jié)蛋白(IRPs) ACO1和IREB2的調(diào)控。
在鐵死亡中，多不飽和脂肪酸(PUFAs)，特別是花生四烯酸和腎上腺酸，最容易發(fā)生過氧化反應(yīng)，從而導(dǎo)致脂質(zhì)雙分子層的破壞，影響膜功能。細(xì)胞膜中PUFAs的生物合成和重構(gòu)需要ACSL4和LPCAT3酶。ACSL3將單不飽和脂肪酸(MUFAs)轉(zhuǎn)化為?；o酶A酯，并與膜磷脂結(jié)合，從而保護(hù)癌細(xì)胞免受鐵死亡。AMPK介導(dǎo)的beclin 1磷酸化通過抑制還原谷胱甘肽(GSH)的產(chǎn)生來促進(jìn)鐵死亡，而AMPK介導(dǎo)的ACAC磷酸化被認(rèn)為通過限制PUFA的產(chǎn)生來抑制鐵死亡。
了解了一些促進(jìn)和抑制鐵死亡的的分子機(jī)制，相信大家已經(jīng)有所收獲了，接來下作者就鐵死亡在癌癥中的相關(guān)通路做了詳細(xì)總結(jié)。
二、鐵死亡中癌癥相關(guān)通路
RAS
RAS家族的致癌基因(HRAS、NRAS和KRAS)是所有人類癌癥中最常見的突變基因。Sotorasib是一種KRAS-G12C突變蛋白的直接抑制劑，在NSCLC73患者中具有很好的活性，另一種選擇性抑制劑Adagrasib也顯示出較好的臨床活性。RAS或其下游信號(hào)分子(BRAF、MEK和ERK)的基因或藥理性的抑制作用逆轉(zhuǎn)Erastin和RSL3的抗癌活性,可能是因?yàn)镽AS基因突變信號(hào)通過調(diào)節(jié)鐵代謝相關(guān)基因的表達(dá),如TFRC、FTH1、FTL豐富了細(xì)胞的鐵水平。這些臨床前研究結(jié)果支持了我們的觀點(diǎn)，即誘導(dǎo)鐵死亡可能構(gòu)成一種適合的策略來對(duì)抗致癌的載RAS腫瘤。
TP53
一些代謝相關(guān)基因，如SAT1、FDXR88和GLS2在各種條件下都被報(bào)道為p53介導(dǎo)的鐵死亡的直接靶點(diǎn)。p53可以通過直接結(jié)合二肽基肽酶DPP4來抑制人結(jié)直腸癌(CRC)細(xì)胞中NOX介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化或通過誘導(dǎo)纖維肉瘤細(xì)胞中CDKN1A的表達(dá)來限制鐵死亡。
p53的表達(dá)增加了erastin誘導(dǎo)的ROS生成，部分依賴于SCL7A11表達(dá)降低：
圖3
（與圖4皆引自Upregulation and activation of p53 by erastininduced reactive oxygen species contribute tocytotoxic and cytostatic effects in A549 lung cancer cells）
以在A549細(xì)胞中的實(shí)驗(yàn)為例，結(jié)果表明：
3A：A549-p53si細(xì)胞中的ROS水平低于A549-CTLsi細(xì)胞中的ROS水平
3B：SCL7A11si有效敲低SCL7A11的表達(dá)，而又不干擾p53的表達(dá)
3C：?jiǎn)吻玫秃凸睬玫途芤种芌OS，p53可能通過抑制SCL7A11而部分誘導(dǎo)了ROS的產(chǎn)生
Erastin誘導(dǎo)p53表達(dá)對(duì)A549細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致鐵死亡和凋亡：
圖4
結(jié)果表明：
圖4A.B：erastin可以有效抑制A549細(xì)胞的存活。Si-p53減弱了erastin的細(xì)胞毒性。
通過檢測(cè)caspase-3活性而確認(rèn)的凋亡（圖4C），p53的敲低抑制了erastin誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，如CFSE / PI雙重染色（圖4D）。
通過在不干擾caspase-3活性的情況下抑制細(xì)胞鐵死亡（圖4E），p53敲低也抑制erastin誘導(dǎo)的凋亡作用（圖4F.G）
迄今發(fā)表的數(shù)據(jù)不僅表明脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的一個(gè)關(guān)鍵因素，而且還表明鐵死亡的單個(gè)p53靶基因或結(jié)合蛋白在整體中的重要性可能是細(xì)胞類型特異性的。
NFE2L2
臨床前研究表明，NFE2L2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是抗鐵死亡的重要防御機(jī)制，并參與了Sorafenib在HCC細(xì)胞中的導(dǎo)入。NFE2L2通過反式激活幾個(gè)與鐵代謝、GSH代謝和ROS解毒酶有關(guān)的細(xì)胞保護(hù)基因來限制鐵死亡中的氧化損傷。NFE2L2的功能增益突變或KEAP1的功能缺失突變進(jìn)一步增加了氧化應(yīng)激反應(yīng)的復(fù)雜性，這反過來可能影響對(duì)鐵死亡的抗性。
圖5：KEAP1的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域
（與圖6皆引自NRF2 and the Hallmarks of Cancer）
KEAP1由一個(gè)N端結(jié)構(gòu)域(NTR)、一個(gè)Broad-Complex、軌道、bric-à-brac (BTB)結(jié)構(gòu)域、一個(gè)干預(yù)區(qū)(IVR)和六個(gè)與C端結(jié)構(gòu)域(CTR)結(jié)合的Kelch結(jié)構(gòu)域組成，這些結(jié)構(gòu)域與NRF2、p62和其他E/ STGE蛋白相互作用。BTB結(jié)構(gòu)域?qū)τ贙EAP1二聚和與CUL3的相互作用非常重要，它包含一個(gè)半胱氨酸殘基(C151)，可以感知活性氧(ROS)和親電試劑。位于其他KEAP1結(jié)構(gòu)域的其他半胱氨酸殘基對(duì)其他刺激有響應(yīng)(未顯示)。
圖6：NRF2的信號(hào)通路
NRF2受E3泛素連接酶復(fù)合物的負(fù)調(diào)控:KEAP1-CUL3-RBX1復(fù)合物、β-TrCP-SKP1-CUL1-RBX1復(fù)合物和HRD1。當(dāng)NRF2蛋白在暴露于活性氧(ROS)、親電試劑或自噬異常調(diào)節(jié)后而升高時(shí)，NRF2會(huì)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，與sMAF蛋白二聚，并與抗氧化反應(yīng)元件(ARE)結(jié)合，激活其靶基因的轉(zhuǎn)錄。圖6指出了NRF2靶基因調(diào)控的一般過程的例子。
HIF
在HT-1080纖維肉瘤細(xì)胞中，缺氧誘導(dǎo)表達(dá)的HIF1α通過增加脂肪酸結(jié)合蛋白3和7的表達(dá)來抑制鐵死亡，從而促進(jìn)攝取脂肪酸和增加儲(chǔ)存脂質(zhì)的能力，避免隨后的脂質(zhì)過氧化。相反，在RCC來源的細(xì)胞中，EPAS1的激活通過上調(diào)HILPDA的表達(dá)來促進(jìn)鐵死亡，從而增加PUFA的產(chǎn)生和隨后的脂質(zhì)過氧化。因此，有效控制HIF介導(dǎo)的信號(hào)對(duì)維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以形成鐵死亡性反應(yīng)是必要的。
圖7：EGLN2介導(dǎo)的HIF1A下調(diào)促進(jìn)了鐵死亡
（引自Clockophagy is a novel selective autophagy process favoring ferroptosis）
7A：用RSL3 (0.5 μM)處理HT1080和Calu-1細(xì)胞12小時(shí)后，對(duì)內(nèi)參和EGLN2敲除(EGLN2KD) HT1080和Calu-1細(xì)胞中的指示蛋白進(jìn)行Western blot分析。
7B ：Western blot檢測(cè)HT1080和Calu-1細(xì)胞中RSL3 (0.5 μM)在無adaptaquin (4 μM)作用12小時(shí)后的表達(dá)情況。
7C.D ：RSL3 (0.5 μM)在沒有或有chetomin (0.25 μM)和KC7F2 (25 μM)作用12小時(shí)后的MDA水平(C)和細(xì)胞死亡(D)分析(n = 3，*P < 0.05)。
7E：在缺氧(1% O2)處理24小時(shí)后，對(duì)HIF1A敲低(HIF1AKD) HT1080和Calu-1細(xì)胞中指示蛋白做Western blot分析對(duì)照。
7F~I：分析MDA水平(F),細(xì)胞死亡(G),脂滴(H)和基因mRNA (I)表示的在缺氧(1% O2, 24小時(shí))預(yù)處理后進(jìn)行在RSL3(0.5μM), FIN56(5μM) 12小時(shí)(n = 3 * P < 0.05)條件下HT1080和Calu-1細(xì)胞培養(yǎng)。
結(jié)果表明：
00001. 在EGLN2下調(diào)或過表達(dá)artnl的HT1080細(xì)胞中，使用HIF1A抑制劑(例如，chetomin和KC7F2)或敲除HIF1A可恢復(fù)RSL3誘導(dǎo)的MDA生成(圖7C)和細(xì)胞死亡(圖7D)。
00002. 缺氧預(yù)處理誘導(dǎo)了hif1a的表達(dá)(圖7E)。
00003. 脂滴的形成，在RSL3和FIN56的響應(yīng)下，通過缺氧誘導(dǎo)的HIF1A激活得以恢復(fù)(圖7H)。
綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了HIF1A是鐵死亡的促存活因子，而EGLN2介導(dǎo)的HIF1A下調(diào)促進(jìn)了鐵死亡。
EMT
LYRIC蛋白(又稱異粘蛋白)是EMT的正調(diào)節(jié)器，通過抑制GPX4和SLC3A2的表達(dá)來促進(jìn)鐵死亡。CD44依賴的鐵內(nèi)吞作用增加促進(jìn)鐵依賴的去甲基化酶的活性，促進(jìn)與EMT信號(hào)相關(guān)的基因的表達(dá)，從而使乳腺癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感。這些臨床前研究的數(shù)據(jù)表明，EMT可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)基于鐵死亡的治療的易感性。
圖8：EMT在鐵死亡中的作用
在上皮細(xì)胞中，細(xì)胞-細(xì)胞接觸抑制鐵死亡，部分是通過鈣粘蛋白1介導(dǎo)的抑制YAP1轉(zhuǎn)錄活性。相比之下，間充質(zhì)狀態(tài)的細(xì)胞由于細(xì)胞-細(xì)胞接觸的缺失和參與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的因子的激活，如ZEB1、SNAI1和TWIST1，容易發(fā)生鐵死亡。
那么哪些藥物可能是通過鐵死亡的途徑來治療腫瘤呢？它的作用機(jī)理是什么呢？作者下文也展開了探討。
三、腫瘤治療中的鐵死亡
系統(tǒng)治療
傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性和靶向藥物通過多種機(jī)制發(fā)揮作用，其總體目標(biāo)是通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡而不影響未轉(zhuǎn)化細(xì)胞來減緩或阻止腫瘤生長(zhǎng)。 越來越多的臨床前證據(jù)表明，誘導(dǎo)鐵死亡可能是一種有用的治療策略，可預(yù)防對(duì)多種癌癥療法（如拉帕替尼、厄洛替尼、曲美替尼、達(dá)拉非尼和威羅菲尼）的獲得性耐藥。
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索拉非尼（Sorafenib） |
1. 索拉非尼是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療不能切除的肝癌、晚期腎癌和分化型甲狀腺癌的多酪氨酸激酶抑制劑； 2. 索拉非尼抑制多種細(xì)胞內(nèi)激酶（RAF、野生型和突變型 BRAF）和細(xì)胞表面激酶（KIT、FLT3、RET、VEGFR1-3 和 PDGFRB）； 3.索拉非尼通過靶向激酶（RAF,KIT,BET等）誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞或肝癌細(xì)胞的凋亡和自噬； 4.索拉非尼通過抑制XC-系統(tǒng)的活性來誘導(dǎo)鐵死亡。 5.在臨床環(huán)境中，鐵死亡和/或細(xì)胞凋亡對(duì)索拉非尼抗癌活性的貢獻(xiàn)程度仍不清楚。 |
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柳氮磺吡啶（Sulfasalazine） |
1.柳氮磺吡啶及其代謝物的作用機(jī)制可能與淋巴細(xì)胞抑制作用和白細(xì)胞調(diào)節(jié)作用有關(guān)； 2.除了抗炎活性，柳氮磺吡啶還可以通過抑制xc -系統(tǒng)來抑制淋巴瘤和其他癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。 |
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他汀類藥物（Statins） |
1.通過減少甲羥戊酸途徑中異戊烯焦磷酸的產(chǎn)生，他汀類藥物能夠抑制硒蛋白（如GPX4）和輔酶Q10的生物合成，從而促使鐵死亡或選擇性誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡。 2.那些調(diào)控鐵死亡的膽固醇調(diào)節(jié)基因和蛋白表達(dá)水平的有關(guān)信息可能有助于確定最有可能對(duì)他汀類藥物有臨床反應(yīng)的患者。 |
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青蒿素（Artemisinins） |
除了誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，青蒿素(尤其是青蒿琥酯和雙氫青蒿素)還可以通過促進(jìn)鐵蛋白吞噬從而增加細(xì)胞內(nèi)游離鐵水平，從而引發(fā)癌細(xì)胞的鐵死亡。 |
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胱/半胱氨酸酶 （Cyst(e)inase） |
1.Cyst(e)inase可以有效降解小鼠和食蟹猴血清中的半胱氨酸和胱氨酸； 2.使用胱氨酸酶調(diào)節(jié)細(xì)胞外胱氨酸水平的策略可以為基于鐵死亡的抗癌療法開辟新的治療機(jī)會(huì)，特別是與ROS誘導(dǎo)藥物（如阿霉素、吉西他濱、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、硼替佐米和三氧化二砷）聯(lián)合使用時(shí)。 |
免疫療法
免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）主要通過激活有效的細(xì)胞毒性T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)來發(fā)揮作用，而細(xì)胞毒性T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的免疫可誘導(dǎo)癌細(xì)胞中的鐵死亡（圖9）。
a.IFN-γ誘導(dǎo)死亡的活性 b.TGFβ1誘導(dǎo)鐵死亡的活性 c.鐵死亡的免疫調(diào)節(jié)作用
圖9：鐵死亡在腫瘤免疫中的作用
00001. CD8+T細(xì)胞釋放的IFN-γ通過激活JAK1-STAT1信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡，JAK1-STAT1信號(hào)通路轉(zhuǎn)錄調(diào)控SLC7A11和4F2細(xì)胞表面抗原重鏈(SLC3A2)的表達(dá)。
00002. 許多類型的細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)釋放的TGFβ1通過SMAD蛋白介導(dǎo)的信號(hào)激活促進(jìn)腫瘤細(xì)胞鐵死亡，從而轉(zhuǎn)錄調(diào)控靶基因的表達(dá)。
00003. 鐵性腫瘤細(xì)胞釋放損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)，如高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、KRAS-G12D和8-羥基鳥苷(8-OHG)，影響腫瘤微環(huán)境中固有免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)的功能。
00004. 淋巴組織中的腫瘤細(xì)胞，如轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細(xì)胞，脂質(zhì)過氧化水平較低，因此限制了鐵死亡，并比在血液中具有更高的轉(zhuǎn)移潛能。
放療
放療主要誘導(dǎo)DNA損傷下游細(xì)胞的凋亡。ATM介導(dǎo)的SLC7A11下調(diào)與放療誘導(dǎo)的癌細(xì)胞中鐵死亡有關(guān)，而在皮下腫瘤模型中，放療聯(lián)合ICIs會(huì)使這種抗癌作用增強(qiáng)。除了下調(diào)SLC7A11，放療還上調(diào)ACSL4，從而增加脂質(zhì)合成和隨后的氧化損傷，從而誘導(dǎo)鐵死亡。
圖10：鐵死亡在放射治療中的作用
放療可通過多種機(jī)制引起癌細(xì)胞的鐵死亡。抑制SLC7A11激活A(yù)CSL4的表達(dá)，從而促進(jìn)PUFAs插入到膜磷脂中，形成含多不飽和脂肪酸的磷脂(PUFA-PLs)，用于隨后的脂氧合酶介導(dǎo)的氧化。受輻射的腫瘤細(xì)胞釋放的微粒(RT-MPs)主要通過鐵死亡來產(chǎn)生，這種微?？烧T導(dǎo)旁效應(yīng)。環(huán)狀GMP-AMP合成酶(cGAS)的激活信號(hào)誘導(dǎo)自噬依賴的鐵死亡。
納米療法
使用攜帶化學(xué)物質(zhì)或生物材料的納米粒子將為提高現(xiàn)有的鐵死亡誘導(dǎo)劑的療效以及開發(fā)治療癌癥的新誘導(dǎo)劑提供可能性。例如，鐵死亡誘導(dǎo)劑醉茄素A在水中溶解度較差，對(duì)小鼠有毒性。如果使用兩親性可降解的PH敏感納米載體給藥，可避免這種不利的藥物學(xué)特征。然而，納米顆粒對(duì)人類健康的長(zhǎng)期影響仍需仔細(xì)評(píng)估。
四、挑戰(zhàn)與看法
靶向調(diào)控腫瘤細(xì)胞中鐵死亡的途徑是一種新興的抗癌策略。盡管對(duì)鐵死亡的研究迅速發(fā)展，但在文末作者仍提出了幾個(gè)有待解決的挑戰(zhàn)。
1.脂質(zhì)過氧化對(duì)于鐵死亡至關(guān)重要，但細(xì)胞毒性是由該反應(yīng)本身的產(chǎn)物介導(dǎo)的，還是需要脂質(zhì)過氧化下游的信號(hào)分子介導(dǎo)的，仍有待確定。作者認(rèn)為，可能是與未知蛋白形成的加合物導(dǎo)致細(xì)胞膜透孔的形成，介導(dǎo)了脂質(zhì)過氧化的致死效應(yīng)。
2.腫瘤細(xì)胞(包括癌癥干細(xì)胞)的代謝重編程是如何與癌細(xì)胞特異性的鐵死亡性反應(yīng)相結(jié)合的尚不清楚。
3.鐵死亡激活物可引起骨髓損傷。降低促進(jìn)鐵死亡藥物的毒性或脫靶效應(yīng)仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。
4.為了最大限度地提高預(yù)鐵死亡癥治療的療效，對(duì)腫瘤細(xì)胞適應(yīng)和產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制還需更全面的了解。
5.如何識(shí)別對(duì)促鐵死亡癥治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物?盡管它們的臨床意義尚不清楚，但確定與反應(yīng)性相關(guān)的生物標(biāo)志物，對(duì)制定治療計(jì)劃有幫助！
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